Als die Kommission 1910 gegründet wurde, orientierte man sich am Vorbild der Historischen Kommission für Sachsen. Diese allerdings war in die Staatsverwaltung integriert, was man im niedersächsischen Raum vermeiden wollte. Denn anders als in Sachsen bezog das Arbeitsgebiet die Territorien mehrerer Staaten ein. Die Historische Kommission für Niedersachsen und Bremen nimmt daher zentrale (staatliche) Aufgaben wahr, tut dies aber staatsfern, in Form eines eingetragenen Vereins.

Die erste Satzung unterschied zwischen Stiftern, Patronen und Mitgliedern. Als Stifter erschienen die hannoversche Provinzialverwaltung, die Regierungen der Länder Oldenburg, Braunschweig und Schaumburg-Lippe sowie der Senat der Freien Stadt Bremen, außerdem die großen historischen Vereine. Zum ersten Vorsitzenden wählte der Ausschuss Karl BRANDI, Ordinarius an der Universität Göttingen, der die Gründung maßgeblich betrieben hatte. Ihm folgte 1938 Georg SCHNATH, damals Direktor des Staatsarchivs in Hannover, später Universitätsprofessor in Göttingen.

Nach dem 2. Weltkrieg, der die Arbeit unterbrochen hatte, musste sich die Kommission neu konstituieren. Seither tragen zwei Stifter die Kommission: die Länder Niedersachsen und Bremen. Die historischen Vereine unterstützen die Kommissionsarbeit (wie viele Gebietskörperschaften und nicht wenige Privatpersonen) als Patrone. Das Verdienst, die Kommission durch die Umbrüche der Kriegs- und Nachkriegszeit geführt zu haben, erwarb sich Oberarchivrat, nachher Ministerialrat Rudolf GRIESER. SCH NATH befand sich zu dieser Zeit in Kriegsgefangenschaft. Als er 1949 zurückkehrte, wurde er erneut zum Vorsitzenden gewählt.

Die Kommission hatte ihre Arbeit bis dahin sehr stark historisch-geografisch ausgerichtet; die Studien und Vorarbeiten zum Historischen Atlas Niedersachsen bildeten das Rückgrat der Veröffentlichungen. Diese Arbeiten wurden nach dem Krieg nicht eingestellt, aber aus der Kriegserfahrung heraus - das Staatsarchiv in Hannover hatte bedeutende Verluste erlitten - verschob sich das Schwergewicht hin zur Erfassung und Publikation mittelalterlicher Urkunden.

Von Schnath übernahm 1971 Hans PATZE, sein Nachfolger als Direktor des Instituts für Historische Landesforschung der Universität Göttingen, das Amt. Nach Patze leitete seit 1986 Heinrich SCHMIDT, Professor an der Universität Oldenburg, die Geschicke der Kommission. Die Geschichte Niedersachsens von 1933-1945 rückte nun in der Vordergrund; es konnten Ergebnisse aus mehreren Projekten publiziert werden.

Schmidt wurde 1998 von Ernst SCHUBERT, Patzes Nachfolger im Direktorat des Göttinger Instituts, abgelöst. In hohem Maße beförderte er die wissenschaftliche Kooperation der landesgeschichtlich arbeitenden Einrichtungen. Nach seinem Tod im März 2006 wurde Thomas Vogtherr, Professor für Geschichte des Mittelalters an der Universität Osnabrück, zum Vorsitzenden gewählt. Über die laufenden Unternehmen informieren stets die Jahresberichte im Niedersächsischen Jahrbuch für Landesgeschichte.